大牛化学家1夜成为阶下囚,七天壹本

by admin on 2019年5月3日

杰西·基辛格(Jesse
Gelsinger)是第一个有记载的死于基因疗法临床试验的患者。

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而吉姆·威尔森(James M. Wilson)是他的医生。

《麻省理工科技评论》( MIT Technology Review
)每年会评出十大科技突破,每次评选所考虑的因素除了科技含量高之外,还要看这些科技突破将来会对社会进步带来的影响,如果技术本身水平很高,但是对人类经济和生活的影响力不够大,也无法上榜。

那是在1999年,宾夕法尼亚大学的遗传学教授吉姆·威尔森是第一批尝试使用基因疗法的研究者。这种疗法的原理非常漂亮:既然很多遗传病患者之所以得病,就是因为体内缺乏某个正常的基因;那么我们把正常基因引入进去,不就从根本上解决了问题吗。

去年收到一本《科技之巅》讲了50个突破性技术。今年又收到人民邮电出版社赠送给我的《科技之巅2》,讲了10个技术,本书印刷精美,类似于一本评论性杂志。

“我第一次听说基因疗法的概念时,觉得它有一种简洁的美。它有潜力从根源治疗疾病,”吉姆说,“但实际上,它比我们想象的要复杂得多。”

2017年,《麻省理工科技评论》列举了下面十项突破性技术。

然而在1999年,没有人意识到这一点。

  1. 强化学习

永利皇宫官网 2吉姆是最早尝试用基因疗法治疗人类疾病的科学家之一。图片来源:xconomy

“强化学习”是指在机器学习中,帮助计算机找一个好的学习方向。可以让机器学习本身更有效,而且使用更少的数据。Google
的 AlphaGo
目前利用了这项技术,效果明显。估计在一两年内,所有的人工智能公司都会使用强化学习。

那年,时任宾大人类基因疗法研究所负责人的吉姆开启了一项基因疗法的临床试验。他们招募了19名患有“OTC缺乏症”的病人。OTC是“鸟氨酸氨基甲酰转移酶”的缩写,它虽然名字拗口,却是人体内部复杂生化反应所不可或缺的一部分。由于缺乏OTC基因,他们无法合成这个酶,无法降解体内代谢产生的氨,从而导致毒素在体内积累。

目前,还有一种“小数据”的概念也属于强化学习范畴。凯文·凯利认为人工智能未来的一个突破点是利用“小数据”学习。“如果现在想让人工智能程序辨别出猫和狗,就需要给它数百万个猫、狗的照片。但非常有意思的是,一个刚刚学走路的小孩也许只需要十几个例子,就能分辨出这两种动物之间的差异。”他表示,未来的人工智能应该是只需要很少的数据量就能够学习,而一旦成功,“能够让现在的技术发生颠覆性的转变”。

而宾大的科学家们改造了一种弱化的病毒,它们能将正常的OTC基因引入患者的肝脏。他们希望这个正常基因能够在肝脏里合成出正常的酶,恢复肝脏代谢氨的能力;但是在此之前,他们必须在人体身上对这种疗法进行安全测试。

5月23日的Alpha与柯杰比赛,险胜半目。在赛后记者发布会上,AlphaGo之父哈萨比斯表示,今年和柯洁对阵的Alphago是单机版,只有十个CPU,而不是去年的分布式版本。
​​​意味着强化学习有着更多的进展。

利用弱化病毒来引入基因,这种技术在细菌里已经使用了三十多年,也做过数不清的动物实验了。没人预料在实验中会发生什么特别值得关注的事情,事实上也确实没有——直到整个项目进行到倒数第二名患者,杰西·基辛格。

  1. 360度自拍摄影

那年杰西18岁,喜欢摩托车和职业摔跤,以及按照他父亲的说法,“没有一丝一毫的远大志向”。他患有OTC缺乏症,但并非遗传而来的——他是在胚胎期间遭遇了一次罕见的突变。也因此,他的症状并不严重,只需维持低蛋白饮食加上每天服用32片药。他知道这一疗法对他自己没有什么好处,但它一旦成功就能挽救其他的重症患者,或许将来也能让他自己免于药物和严格饮食之苦。

三星在巴塞罗那的发布会上推出了一款有意思的智能摄像头,即Gear
360。这个体型小巧的玩意儿如果是两个配在一起使用,可拍摄360度的照片或者视频。

“最糟能糟到什么程度呢?”在出发前往宾大之前,他对一个朋友说。“我死掉,是为了孩子们而死。”

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1999年9月13日,他接受了弱化病毒的注射。

也可以用很长的自拍杆上,来自拍拍一个360度全景照片和视频。

四天之后的9月17日下午2:30,杰西去世了。死因是严重的免疫反应导致多重器官衰竭和脑死亡。

这个拍摄的质量未必很好,使用起来也比较麻烦。但是确实可以降低VR的内容生产成本。

所有的医生都束手无策。

  1. 基因疗法2.0

免疫系统是一个庞大而微妙的组织。它要负责在每天接触的百千万分子中找到不属于自己身体的那些,进行恰到好处又不过分的回击。下手轻了,就会放任病原体入侵;下手重了或者不准,就会损伤自己的躯体甚至导致死亡。它并不总是能成功,哪怕是在人类医生的帮助下。

利用改造过的病毒将相关基因的健康副本递送至携带有缺陷基因的患者体内,修复基因,治愈疾病。人类的许多疾病是由单基因突变造成的。从机理上说,如果我们能将正常的健康基因递送到患病部位,让它们表达出正常的功能蛋白,就有望从根源上治疗这些疾病。这个原理听上去并不复杂,但在临床实现的道路上历经坎坷,有些人甚至为此付出了生命的代价。

宾大的研究者已经反复测试过他们的弱化病毒载体,用过小鼠、猴子、狒狒和人类。此前他们见过一些类似流感的副作用,有时伴随轻度的肝脏炎症,这些症状总会自行消失。然而杰西身上却发生了没人预料到的连锁反应:黄疸,凝血失调,肾衰竭,肺衰竭,直到脑死亡。研究者猜测是使用的病毒引发了出乎意料的大规模炎症反应——一场“免疫暴乱”。但他们不完全清楚为什么会这样。

在1999年,时任宾夕法尼亚大学(University of
Pennsylvania)人类基因疗法研究所负责人的吉姆·威尔森(Jim
Wilson)教授开启了一项基因疗法的临床试验。这种疗法针对的是OTC缺乏症。罹患这一疾病的患者缺乏OTC基因,无法降解体内代谢产生的氨,从而导致毒素在体内积累。而宾大的科学家们改造出了一种弱化的病毒,它们能将OTC基因引入患者的肝脏,恢复肝脏代谢氨的能力。

永利皇宫官网,无论如何,研究者们是太乐观了,对基因疗法的免疫复杂性估计不足。

试验一开始进行得很顺利,项目也很快进展到了倒数第二名患者杰西·基辛格(Jesse
Gelsinger)。然而在接受治疗后,意外发生了——在注射病毒后,杰西体内产生了严重的免疫反应。尽管参与试验的科学家们竭尽了全力,依旧没有挽回杰西的生命。这名处于18岁的阳光少年,也成为了首名死于基因疗法临床试验的患者。

“我对此负全部责任。”吉姆在接受彭博社采访时说。FDA经过调查,认为吉姆没能及时制止这场悲剧的发生,吉姆因此从研究所被解职,仅保留大学教职,五年内不得参与任何人体试验。吉姆的课题组人数锐减80%,而人类基因疗法研究所现在也早已关闭。

从此整个基因疗法领域的发展就开始停滞不前。在沉寂了十多年后,基因疗法在2016年迎来了诸多好消息。许多人相信,经过改良后的基因疗法2.0,有望在今年迎来突破。

“我几乎每天都会想到杰西,”吉姆说:“一名年轻人失去了宝贵的生命,基因疗法领域因此停滞了许多年。我们为这场悲剧付出了惨重的代价,这不是我想看到的。”

一些专家认为,“早期基因疗法失败的原因部分是源于其递送机制”。如果用于治疗的基因被整合进入受体细胞基因组的不当位置,轻则致其失活,重则引起意想不到的严重后果,包括癌变和过度免疫反应。因此,找到更安全的载体病毒,成为了基因疗法的关键。这也成了闭门思过的吉姆钻研的方向。幸运的是,他以猴子为模型,找到了一批安全高效的载体病毒。小鼠试验也证实了他的想法。在吉姆的牵头下,这些病毒被送到了32个国家的900多所科研机构,供3000多名研究人员进行非商业化的应用。利用这些病毒,诸多生物技术公司与药企开始研发新一代基因疗法,并在早期临床试验中取得了理想结果。

永利皇宫官网 4杰西的逝世为基因疗法带来了深远的影响。图片来源:jesse-gelsinger.com

用16年的时间,吉姆完成了自我救赎。基因疗法也迈入了2.0时代。这事是真正解决生命科技的核心技术,非常不容易。希望能类似人工智能这样,很快取得突破性成功。

在接下来的几年里,吉姆一直在反思当时所犯的错误,以及基因疗法存在的不足。远离人体试验的他开始寻找能安全递送基因的病毒。在这个过程中,他以猴子为模型,找到了一批全新的病毒。小鼠试验的结果表明,这些病毒不但安全,而且极其有效。

  1. 太阳能光伏电池

在吉姆的牵头下,这些病毒被送到了32个国家的900多所科研机构,供3000多名研究人员进行非商业化的应用。吉姆认为这是他应该做的,并希望这些科研成果有朝一日能带来全新的基因疗法。

这个电池的报道从2014年就有了,技术思路非常棒,用太阳能热光伏电池吸收光线,可穿过中间的一部分,包括纳米光学晶体,输出热辐射–通过光学过滤器,辐射可转化为最佳光波长,让正常太阳能电池可以使用。通过调控入射光源的光谱,将太阳能发电的理论效率极限提高到60%。

永利皇宫官网 5吉姆希望能通过带来更安全有效的基因疗法来完成自我救赎。图片来源:bizjournals

虽然整个光伏产业由于储能设备昂贵而没达到成熟,预计随着新型储能设备的发展,这个会在10年内普及。

2012年,孟菲斯一家医院利用吉姆发现的腺相关病毒AAV8,研发出了一种新的基因疗法。一名叫做德里克·豪瑟(Derek
Houser)的血友病患者接受了这种新疗法。德里克患有严重的血友病,关节会自发流血,产生剧烈的疼痛。没有拐杖,他简直寸步难行。

  1. 细胞图谱

而这项基因疗法为德里克的体内带来了多个能够止血的基因。就像按下了一个开关一样,这几个基因一下子就解决了德里克的流血问题。与此同时,德里克也没有出现明显的副作用。“这个治疗彻底地改变了我的生活”,德里克说。

这是一个比人类基因图谱更宏大的计划,它要建立人体中各种细胞类型的完全目录。将成为超精确的人类生理学模型,加速新药的研发和试验。

腺相关病毒(AAV)的工作原理。视频来源:Regenxbio

这项技术的工程量很大,但是意义重大,扎克伯克和他的妻子陈丽霞将细胞图谱作为其30亿美元医疗研究捐赠的首个目标,投资6亿美元创建了Biohub,推动一些加州的一流大学进行对人类疾病的研究,预计未来这个技术需要全世界主要国家合作才能完成。

一些投资人对吉姆带来的新型腺相关病毒也非常看好。“这些病毒转化成疗法的可能性非常高,它们解决了主要的安全性问题。”

  1. 自动驾驶货车

目前,包括了Biogen、J&J以及Regenxbio等多家生物技术公司与药企正在利用吉姆新发现的一系列病毒研发基因疗法。其中,一种叫做AAV9的病毒引起了研发人员广泛的兴趣——它能以未知的机制穿透血脑屏障,并抵达大脑。如果人们能就此研发出有效的基因疗法,无疑会对遗传性神经疾病的治疗带来重大转变。

这个准确来说,目前测试比较成熟的是把货车形成三辆货车队列,减少货车承受的风阻,由此达到节油的目的,预计可以节约4.5%-10%,一年下来节约10万美元的油费。司机在首个汽车上,后面两辆跟随的是自动驾驶。这样一个司机可以带动三辆货车,大大节约成本。

永利皇宫官网 616年来,吉姆从未停止过反思。图片来源:彭博社

从技术上讲这个已经比较安全。但需要说服监管者相信它已经成熟,可以上路。也可能会造成货车司机失业的道德问题。

经历了人生的涨落,吉姆多了一份冷静后的反思:“想要成为出色的科学家,我们需要保持耐心,保持谦卑。生物学是复杂的,临床试验也可能耗时良久。金钱与决心无法加快发展的过程。我们的问题往往在于过度理想化。如果不能保持谦卑,人就会变得骄傲,就会犯错。”

  1. 刷脸支付

在吉姆所在的楼里,有一间会议室的白板上写着“IL-6”和“TNF-
α”等缩写。这是16年前引起杰西致命免疫反应的细胞因子。吉姆和他的同事们从未忘记这一点。

人脸识别技术已经达到十分精确的底部,可以被网络交易以及相关领域所使用。这个提供了一种安全而且快捷的支付方式。目前Face++的技术已经用在了门禁的身份验证方面。

(编辑:Ent、Sol_阳阳)

未来针对人体生物特征(包括指纹、DNA、虹膜等)的识别都可以用于安全和支付,提高效率。让生活更便捷。

本文转载自微信公众号“药明康德”

  1. 实用的量子计算机

参考资料:

  1. A Pioneer of Gene Therapy on the Future of the Industry
  2. Doctor Whose Drug Killed Teen Returns as Gene Tech Booms Again 
  3. Gene therapy: An Interview with an Unfortunate Pioneer 
  4. 宾大官方网站

这个还是个概念。其技术当然是突破性创新,就是将量子比特作为量子计算机的信息单位。其运行速度是传统计算机的指数倍。如果一台量子计算机的单次运算速度达到目前民用计算机CPU的级别,那么一台64位量子计算机的速度讲师世界上最快的“天河二号”超级计算机的545万亿倍。

Google 、
IBM和微软都在做这方面的研究,但是投入的科研经费占正常研究开发经费的比例不到千分之一。阿里云和中科院在上海也做了一个阿里巴巴量子计算实验室。

预计2025年左右,就有50个量子位运算的量子计算机投入使用,超过最快的超级计算机。

  1. 治愈瘫痪

这是用无线脑-体电子元件绕过神经系统的损伤来实现运动。感受人体大脑产生的神经信号,替代受损害的神经控制人的肌肉。

2016年11月,瑞士洛桑理工学院的Gregoire博士带领团队构建脑脊柱接口,首次成功地使脊髓损伤的猴子恢复了行走能力。估计几年内,可以让脊椎瘫痪的病人有望能活动。

在此过程中研发的脑机接口还有很多其他用途:如医疗设备升级、意念控制设备、实时监控用户状态、教育和培训等。

  1. 僵尸物联网

这是个问题技术,并不是个好技术。

它是指可以感染并控制摄像头、监视器以及其他消费电子产品的恶意软件,可造成大规模的网络瘫痪。

物联网实际上非常不安全,由于物联网设备数量多,难以监控,很容易被控制,用于“广告点击欺骗”,“DDos”或者利用计算能力来破解密码,比特币挖矿等。

回顾下,今年的这十项技术,比较具有突破性的基因疗法、治愈瘫痪、细胞图谱三个生物基因技术非常值得期待。人工智能相关的刷脸支付、强化学习、自动驾驶汽车这三个技术也很有价值。360度的摄像头,应该也是对VR有很大的促进。

太阳能光伏电池还需要等待整个产业的成熟度提升,僵尸物联网则是一个大问题。

量子计算机,还是感觉有点玄幻。2025年未必能实现。

欢迎加Sting的微信号“1025792036”沟通黑科技。

本书摘作者Sting发起了乐读创业社(),从2015年4月开始进行的“一周读一本书”活动,已经持续107周,欢迎参加,并阅读800多人提交的4000多篇读书笔记(

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